La película cuenta la historia del retorno a España de la gran estrella Macarena Granada (Penélope Cruz), quien tras haber triunfado en Hollywood regresa a nuestro país para incorporarse, en el papel de Isabel la Católica, a uno de los increíbles rodajes que vinieron a filmar los americanos a partir de 1956, una vez terminado el bloqueo internacional a la dictadura. Al enterarse Blas Fontiveros (Antonio Resines), que no había vuelto a España desde que se fuera a dirigir La niña de tus ojos 18 años atrás, decide regresar y encontrarse con algunos de sus viejos amigos. Su llegada desata una serie de acontecimientos que pondrán a prueba el rodaje de la superproducción.
La reina de España supone la vuelta a la comedia de Fernando Trueba:
“Una gran parte de mis película son comedias. Llevaba un tiempo alejado del género. Ahora tenía una necesidad física, moral, de volver a la comedia. De volver a escuchar la risa del público, de la gente”.
Al reencuentro del reparto original de La niña de tus ojos, con Penélope Cruz, Antonio Resines, Jorge Sanz, Santiago Segura, Loles León, Rosa María Sardá, Neus Asensi y Jesús Bonilla, se suman Javier Cámara, Chino Darín, Ana Belén, el director Arturo Ripstein y los actores internacionales Mandy Patinkin (Homeland), Clive Revill (Avanti!) y Cary Elwes (La princesa prometida).
